Nat Commun:人类小胶质细胞TREM2参与阿尔兹海默症调控新机制
The following article is from brainnews白色世界 Author AD/PD团队
一、前言
小胶质细胞和神经炎症与晚发性阿尔茨海默病（AD）在遗传和神经病理方面存在极强的关联。作为脑中的初级免疫细胞，小胶质细胞执行了巨噬细胞的功能，比如吞噬死细胞碎片和蛋白聚积物、参与细胞因子信号和进行免疫监视等。此外，小胶质细胞也表现出重要的神经保护功能，如为神经元提供营养支持、促进少突胶质细胞的活化和调节突触可塑性。近期一些免疫相关基因附近的AD风险位点的发现，加上诱导多能干细胞（iPSC）技术和嵌合体小鼠模型的发展，使研究人小胶质细胞对AD风险的影响和参与的具体机制成为可能。
在这些小胶质细胞相关的AD风险位点中，髓样细胞表达触发受体2（TREM2）基因上的变异对疾病风险影响最大，与单个APOE ε4等位基因产生的风险相似。在中枢神经系统，TREM2主要在小胶质细胞中表达，在小胶质细胞相关的神经退行性疾病中发挥着重要作用。TREM2作为免疫球蛋白超家族中的一种，是细胞膜上的小胶质细胞的关键感受器，介导对磷脂、APOE和其他刺激的反应。TREM2通过激活其配体，也就是酪氨酸激酶结合蛋白（TYROBP/DAP12）向胞内传递信号，这个蛋白可以激活下游信号级联通路包括SYK、ERK、PLCG2和NFAT。
尽管TREM2基因的完全丧失功能（loss-of-function，LoF）变异与Nasu-Hakola病和额颞叶痴呆有很强的关联，但与AD相关的TREM2变异，如R47H和R62H，发生在配体结合域并被认为引起了TREM2功能的部分丧失。在小鼠模型中，TREM2在正常功能已经有了较多的研究，例如，敲除TREM2的鼠源性小胶质细胞中表现出减少的β淀粉样蛋白（Aβ）聚积，但具体机制尚未明确；此外，TREM2被发现能够影响小胶质细胞的存活，然而这种功能在AD患者中的具体作用仍不清楚。为了进一步探究这些表型和它们对人类疾病的影响，来自加利福尼亚大学尔湾分校的Mathew Blurton-Jones教授团队对人类小胶质细胞中TREM2的功能进行了研究，并于2020年10月23日在Nature Communications杂志发表了该研究成果，题目为“Geneexpression and functional deficits underlie TREM2-knockout microglia responsesin human models of Alzheimer's disease”。
图自https://cnlm.uci.edu/blurton-jones/
TREM2缺失的人小胶质细胞中，APOE和APOC1的表达也相应下降。TREM2缺失的人小胶质细胞中差异表达的基因富集在“钙信号通路调控”、“ERK1和ERK2级联反应”和“细胞迁移”。然而，激活TREM2通路后，TREM2缺失的小胶质细胞中下调的基因显著上调，差异表达基因富集的通路也转变为了“白细胞趋化性的正性调控”、“对肿瘤坏死因子的细胞反应”和“ERK1和ERK2级联反应的正性调控”等。（图1）
图1. TREM2缺失和刺激对人小胶质细胞转录组学的影响
TREM2缺失的小胶质细胞中检测不到对APOE的囊泡吞噬，说明TREM2是吞噬APOE所必需。（图2）此外，TREM2对介导吞噬Aβ纤维体和人突触小体也至关重要。
图2. TREM2缺失的小胶质细胞没有APOE吞噬
TREM2缺失可以减少淀粉样蛋白斑块周围的聚积物，并阻止其他物质向产生Aβ的细胞的迁移。（图3）
图3. TREM2缺失可以减少小胶质细胞相关的淀粉样蛋白斑块
除以上主要结果外，该团队同样揭示了TREM2参与细胞存活和吞噬所依赖的信号通路，如依赖CSF1R的细胞存活、依赖SYK的吞噬作用和依赖CXCR4的细胞迁移等。
三、结论
本研究发现了TREM2在人小胶质细胞中参与的细胞存活和吞噬（对突触小体、APOE和淀粉样蛋白的吞噬）等方面的功能。这些分子研究阐述了小胶质细胞的受体和参与的细胞进程可能对AD发生发展有重要影响。未来，需要进一步研究TREM2功能缺失所致疾病风险的具体机制，为其成为AD等神经退行性疾病的潜在治疗靶点提供更多的证据支持。
校审： 胖兔子可可、Simon (Brainnews编辑部)
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